Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğunun Genetik Boyutu

 

Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB), çocukluk çağının en sık görülen nöropsikiyatrik bozukluklarından biridir ve dünya çapında yaygınlığı %8 ile 12 arasında değişmektedir. Ülkemizde DEHB yaygınlığı toplum örneklemlerinde %8.6 ile %8.1; klinik örneklemlerde ise %8.6 ile %29.4 arasında bildirilmiştir. Çocuklukta tanı konan DEHB’nin belirtileri ergenlikte %50-80, erişkinlikte ise %30-50 oranında devam etmektedir. DEHB tanısının işlevsellik üzerine etkilerinin yaşam boyu devam edebileceğini bildiren çalışmalar nedeniyle çocuk ve ergen ruh sağlığında büyük önem taşıyan bu bozukluk, son dönemde erişkin psikiyatrisinde de ilgi görmeye başlamıştır. 

 

Görüntüleme çalışmalarında bu tanıyı alan çocuk, ergen ve erişkinlerde yapısal ve işlevsel beyin anormallikleri saptanmıştır. Bu çalışmalarda, en sık saptanan bulgular; orbitofrontal korteks, bazal ganglionlar, korpus kallozumun bazı bölümleri ve serebellumda küçülme ve işlevsellikte azalmadır. Ayrıca, bu tanıyı karşılayan bireylerde toplam beyin hacmi de azalmaktadır. Bu bulgular DEHB’nin fronto-subkortikal ve serebellar devrelerdeki bozukluğa bağlı olabileceği yönünde yorumlanmıştır. Nörofizyolojik ve nöropsikolojik çalışmalar da DEHB’nin daha çok frontal yapılar ve bağlantılı oldukları alanların işlev bozukluğuna bağlı olabileceğini desteklemektedir. Bu görüşü destekleyen bulgular arasında yürütücü işlev bozuklukları, kantitatif elektroensefalografi (Q-EEG), elektroensefalografi (EEG) ve uyarılmış potansiyeller ile frontal bölgenin elektriksel aktivitesinde; işlevsel görüntüleme yöntemleri ile de frontal ve striatal bölgelerin kan akımında azalma saptanması sayılabilir. DEHB mekanizmasında birden fazla nörotransmiter rol oynayabilir. Ancak DEHB tanılı çocuk, ergen ve erişkinlerin dopaminerjik ve noradrenerjik ajanlarla tedaviye yanıt vermesi nedeniyle, bozukluğun etiyolojisinde özellikle dopamin ve nöradrenalin üzerinde durulmaktadır.

 

DEHB’de genetik etkenlerin önemi ilk olarak Cantwell ve Morrison ve Stewart tarafından ortaya konmuştur. Günümüze kadar yapılan diğer çalışmalar bu etkenlerin önemini desteklese de, özel bir kalıtım modeli ve özgün genetik anormalliklerin belirlenebilmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç duyulduğu sıkça dile getirilmektedir.

 

Son yıllarda dünyada ve ülkemizde DEHB’nin genetik boyutları giderek daha çok ilgi toplamaya başlamıştır. DEHB’nin genetik boyutları üzerine yürütülmüş olan araştırmalar, ikiz çalışmaları, evlat edinme çalışmaları, aile çalışmaları, segregasyon analizleri ve moleküler genetik çalışmalar olarak sınıflandırılarak ele alınmıştır. Aile çalışmalarında komorbiditenin önemi , ilgili başlık altında ayrıca incelenmiştir. Ülkemiz kaynaklı araştırmalar ve tezlerde yer alan , ülkemize ait veriler ve bulgular Tablo.1’de sunulmaktadır.

 

 

Aile Çalışmaları

 

Günümüze kadar yürütülmüş olan araştırmalarda, tek bir ebeveynde DEHB tanısı varsa çocuklarda hastalanma oranı %20-54 olarak saptanmıştır. Dolayısıyla ebeveynlerdeki hastalığın çocuklarda hastalanma riskini yaklaşık sekiz kat artırmakta ve hastalığın ailesel geçiş göstermektedir. DEHB tanısı almış çocuk, ergen ve erişkinlerin ailelerinin değerlendirilmesi ile hiperaktivite-dürtüsellik belirti kümesinin dikkat eksikliği kümesinden daha düşük genetik geçiş gösterebileceği ve DEHB’nin düşük penetranslı otomozomal dominant kalıtım gösterebileceği öne sürülmüştür.

 

DEHB tanısı konan çocuk ve ergenlerin ebeveynleri üzerinde yürütülmüş olan sekiz araştırmanın sonuçlarını değerlendiren bir meta-analizde DEHB tanısı alan çocuk ve ergenlerin ebeveynlerinde DEHB tanısı için göreceli riskin (“Relative risk”, RR) iki ile sekiz kat kadar arttığı gösterilmiştir. Bu çalışmaların DEHB’nin ailesel geçişini desteklediği ve bu tanının erişkinler için geçerliliği lehine bir kanıt oluşturduğu da söylenebilir.

 

Ülkemizde DEHB tanısı almış çocuk ve ergenlerin ebeveynlerinde psikopatolojiyi değerlendiren iki araştırma bulunmaktadır. Bu çalışmalardan ilkinde DEHB tanısı alan çocuk ve ergenlerin ebeveynlerinin hem geçmiş hem de mevcut DEHB belirtilerinin, kontrol grubundakine göre anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu, DEHB ve kontrol grubundaki ebeveynlerde DEHB yaygınlıklarının, sırasıyla %33.8 ve %6.3 olarak bulunduğu bildirilmiştir. Diğer çalışmada ise DEHB tanısı alan çocukların ebeveynlerinde, erişkin DEHB yaygınlığı %6.8 olarak bulunmuştur. DEHB tanısı alan çocuk ve ergenlerin ebeveynlerinde DEHB riskinin arttığını desteklemeyen bazı çalışmalar olsa da, bu araştırmalar yöntembilimsel kısıtlılıkları yüzünden eleştirilmektedir. DEHB tanısını alan çocuk ve ergenlerin annelerinin DEHB olma oranı %15-20, babalarda ise %25-30 olarak bulunmuştur. Dolayısıyla, ebeveynlerin DEHB tanısını karşılama oranlarının cinsiyete göre farklılık gösterdiği düşünülmektedir.

 

Kardeş Çalışmaları

 

DEHB tanılı olguların yakın akrabalarında bozukluğun görülme riski %10 ile 35 arasında değişmektedir. DEHB olgularının kardeşlerinde DEHB görülme riski ise %25-35 civarındadır ve risk normal popülasyona göre yaklaşık üç kat artmıştır. Hem anne hem de babasında DEHB olan çocuklarda ise bu risk %57’lere çıkmaktadır.

 

DEHB tanılı çocuk ve ergenlerin kardeşleri üzerine yürütülmüş olan ilk araştırmalardan birinde;  Safer,  ortak bir anne tarafından büyütülmüş olan 19 öz ve 22 üvey kardeş çiftinde DEHB insidansını karşılaştırmıştır. Öz kardeş çiftlerinin yaklaşık yarısı, üvey kardeş çiftlerin ise ikisinde aynı anda DEHB tanısı saptanmıştır. Bu anlamlı farklılığın DEHB’nun etiyolojisinde genetik etkenlerin önemini desteklediği sonucuna varılmıştır.

 

Safer’in öncü araştırması dışında, DEHB tanısı alan çocuk ve ergenlerin kardeşlerinde bu tanıyı değerlendiren beş araştırmaya ulaşılabilmiştir. Bu araştırmalardan sadece birisinde DEHB tanılı erişkinlerin kardeşleri değerlendirilmiştir. Bu beş araştırmanın sonuçlarına göre; DEHB tanısı alan çocuk, ergen ve erişkinlerin kardeşlerinde DEHB tanı sıklığı 2.1 ile 3.5 kat arasında artmıştır. Bu bulgular DEHB’nin ailesel geçişi olduğunu ve erişkin DEHB tablosunun geçerliliğini desteklemektedir. Bu verilere dayanılarak erişkinlikte kalıcılık gösteren DEHB’nin moleküler genetik çalışmalarında özellikle araştırılmasının gerekli olduğu sonucuna varılmıştır.

 

DSM-III’ e göre Dikkat Eksikliği Bozukluğu (DEB) tanısı konan olguların değerlendirildiği bir araştırmada, cinsiyet, akrabalık derecesi, aile bütünlüğü ve sosyo-ekonomik düzey dikkate alındığında DEB tanılı çocuk ve ergenlerin kardeşlerinde DEB tanısı için riskin artmış olduğu bildirilmiştir. Bu bulgular daha sonraki araştırmalarda hem erkekler hem de kızlar için tekrarlanmıştır. Dolayısıyla bir bütün olarak, birinci derece akrabalarla yürütülmüş olan araştırmaların DEHB’nun ailesel geçişini desteklediği ve daha uzak akrabalarla yürütülmüş olanlarla uyumlu olduğu söylenebilir.

 

Aile ve Komorbidite Çalışmaları

 

Aile ve komorbidite çalışmalarının ilk örneklerinden birinde, Cantwell hiperaktif çocukların biyolojik ebeveynlerinde normal kontrollerin ebeveynlerine göre daha yüksek oranda sosyopati, histeri ve alkolizm saptamıştır. Morrison ise hiperaktif çocukların ikinci dereceden biyolojik akrabalarında unipolar afektif bozukluk insidansının normal populasyona göre daha yüksek olduğunu saptamıştır.

 

Lahey ve arkadaşları, davranım bozukluğu, DEHB ve her iki bozukluğu birden gösteren 6-13 yaş arası çocukların ebeveynlerinde psikopatoloji yaygınlığını karşılaştırmışlardır. Bu çalışmanın sonucunda davranım bozukluğu tanısını alan çocukların ebeveynlerinde “madde kötüye kullanımı” anlamlı olarak daha fazla bulunmuştur. Ayrıca davranım bozukluğu gösteren çocukların annelerinin daha depresif olduğu ve davranım bozukluğu, antisosyal kişilik, somatizasyon bozukluğu triadını daha yüksek oranda sergiledikleri de saptanmıştır. Yine bu çalışmada, tek başına DEHB tanısı alan çocukların ebeveynlerinin önemli bir bozukluk taşımıyor olmalarına karşın, DEHB ile birlikte davranım bozukluğu tanısını da alan çocukların babalarında saldırganlık, tutuklanma ve mahkûmiyet oranlarının daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

 

Aile araştırmalarında diğer psikopatolojilerin de taranması ile DEHB’nin kalıtsal heterojenitesi üzerine önermeler ortaya atılmıştır. Bu çalışmalarda, DEHB ve major depresyonun ortak ailesel yatkınlıklar  sergiledikleri, davranım bozukluğu ve bipolar bozukluk eş tanısı olan DEHB tanılı çocuk ve ergen olguların kendilerine özgü bir ailesel geçiş gösterebileceği ve DEHB’nin ailesel olarak anksiyete ve öğrenme bozukluklarından farklı geçiş sergileyebileceği belirlenmiştir. Dolayısıyla, DEHB tanılı çocukların bipolar bozukluk ve davranım bozukluğu eş tanılarına göre gruplandırılması aile çalışmaları için daha homojen örneklemlerin oluşturulmasını sağlayabilir. Diğer yandan, major depresyon DEHB alt grupları için özgün bir özellik göstermediği düşünülmektedir.

 

İkiz Çalışmaları

 

Kalıtımsal yapılarına göre iki çeşit ikiz bulunmaktadır. Tek yumurta ikizleri (“monozigot”, MZ) genlerinin tamamını paylaşmaktadır. Fraternal veya çift yumurta ikizleri (“dizigot”, DZ) ise ikiz olmayan kardeşlere benzemekte ve genlerinin sadece %50’sini paylaşmaktadır. Dolayısıyla, ikiz doğumların psikiyatri genetiği açısından adeta doğal bir deney oluşturduğu, ve çocukluk çağının psikiyatrik ve nörogelişimsel bozukluklarında genler ve çevrenin katkılarının ayrıştırılabilmesini sağladığı düşünülmektedir. Bu açıdan bakıldığında tek ve çift yumurta ikizlerinde yürütülen araştırmalar; DEHB dahil olmak üzere bozuklukların ve belirti kümelerinin konkordans oranlarını ortaya koyarak bozukluk ve belirtilerin fenomenolojisinde gen ve çevrenin paylarının aydınlatılmasını sağlayabilir. Bir bozukluk genetik etkenler tarafından kuvvetle etkileniyorsa, konkordans için en çok riskin MZ ikizlerde olacağı, DZ ikizlerde ise riskin kontrollerle MZ’ler arasında olacağı düşünülebilir.İkizlerden elde edilen veriler bir bozukluğun genetik etkenlerden etkilenme derecesinin bir ölçüsü olan kalıtılabilirliği değerlendirebilmek için gereklidir. Kalıtılabilirlik 0 ve 1 arasında değişmekte ve daha yüksek skorlar genetik etki boyutundaki artışı göstermektedir. Faraone ve Doyle tarafından DEHB tanılı ikizler üzerinde yürütülmüş olan 15 çalışmanın sonuçları değerlendirildiğinde, DEHB etiyolojisinin %80’inin genetik etkenlerce oluşturulduğu ya da etkilendiği saptanmıştır. Saptanan konkordans oranları, bozukluğun sadece genetik etkenlerle açıklanamayacağını göstermektedir.

 

Bu bozuklukta yürütülen ilk araştırmalardan birinde;  Rutter ve arkadaşları psikomotor aktivite açısından MZ ikiz çiftlerinin birbirlerine DZ ikiz çiftlerinden daha çok benzediğini bildirmiştir. Benzer şekilde Willerman, 54 MZ ve DZ ikiz çiftinden toplanan verilere göre motor etkinlik kalıtım skorunu %77 olarak saptamıştır. Torgensen ve Kringlen’in yürüttükleri çalışmalarda elde ettikleri sonuçlar motor etkinlik düzeyleri ve çelinebilirlik için genetik bileşenler olduğuna dair ek kanıtlar sağlamıştır.

 

Goodman ve Stevenson’nun 13 yaşındaki 570 ikiz ile yürüttüğü bir araştırmada, en az bir ikizin kalıcı motor hiperaktivite ölçütlerini karşıladığı ayrı cinsiyetten 29 MZ ve 45 DZ çift üzerine odaklanılmıştır. Bu araştırmanın verilerine göre; MZ ikizler, ayrı cins DZ ikizlere göre nesnel olarak ölçülen dikkat ve aile-öğretmen bildirimlerinin motor hiperaktivite  açısından oydaşımı(bir grup, topluluk ya da toplumun üyeleri arasında, temel toplumsa değerler üzerindeki anlaşma) yönünden anlamlı ölçüde daha yüksek benzerlik göstermektedir (%59’akarşı %33).

 

Daha yakın tarihli bir araştırmada, Edelbrock ve arkadaşları, 4-15 yaşları arasındaki aynı cinsiyetten 99 MZ ve 82 DZ ikizin ebeveyni tarafından doldurulmuş olan, Çocuklar İçin Davranış Değerlendirme Ölçeği (ÇDDÖ, CBCL, “Child Behavior Check List”) verilerini değerlendirmiştir.  Sonuçlar değerlendirildiğinde, dikkat sorunları açısından MZ ikizler için korelasyonun 0.68, DZ ikizler için ise 0.29 olduğu bulunmuştur. Aynı araştırmanın verileri üzerinde uygulanan çoklu regresyon analizleri okul başarısı ve davranış problemleri üzerinde genetik etkenlerin önemli etkileri olduğunu desteklemektedir.

 

Diğer yandan, toplumsal ve akademik etkinliklere katılım, toplumsal ilişki kalitesi, okul performansı, anksiyete / depresyon ve DB gibi veriler için paylaşılmış çevresel faktörlerin önem taşıdığı öne sürülmüştür. DEHB’nin genetik boyutları üzerine yürütülmüş ikiz araştırmalarının sonuçlarını özetleyen bir gözden geçirmede; MZ ikizlerde DEHB konkordansı % 50-84,  DZ ikizlerde ise % 30-40 olarak bildirilmekte ve DEHB patofizyolojisi açısından ikiz çalışmalarında elde edilen en anlamlı bulgunun, DRD4 geni üzerindeki ekzon 3’te, değişken sayıda ardışık tekrar polimorfizmi ile ilişki olabileceği öne sürülmektedir.

 

Bazı çalışmalar DEHB belirti kümeleri üzerinde genetik etkenlerin farklı boyutta etki gösterebileceğini düşündürmektedir. Goodman ve Stevenson çalışmasının verilerini yeniden değerlendiren Stevenson, hem annelerin bildirdiği motor etkinlik seviyesinde hem de psikometrik olarak değerlendirilen dikkat ölçümlerinde kalıtılabilirliği %75 olarak saptamıştır. Gilger ve arkadaşları, ayrıca okuma bozukluğu tanısı da olan ikizler üzerinde yürüttükleri çalışmalarında dikkat ve dikkatle ilişkili davranışların kalıtılabilirliğini %98 olarak bulmuştur. Sherman ve arkadaşları; Minnesota Aile İkiz Çalışması’nda 288 erkek ikiz çifti, anne ve öğretmenlerinin bildirdiği belirti kümelerine göre değerlendirmiştir. Bu çalışmada, hem annelerin hem de öğretmenlerin değerlendirmelerine göre dürtüsellik / hiperaktivite boyutunun dikkat eksikliği boyutuna göre daha çok kalıtılabilirlik gösterdiği bildirilmiştir. Ancak annelerin bildirdiği kaltılabilirlik öğretmenlere göre daha yüksektir (annelerde dürtüsellik / hiperaktivite için %91, dikkat eksikliği için %69; öğretmenlerde dürtüsellik / hiperaktivite için %69 ve dikkat eksikliği için %39). Hudziak ve arkadaşları ÇDDÖ’ni kullandıkları araştırmalarında annelerin bildirdiği dikkat sorunları için kalıtılabilirliği %60-68 olarak bildirmektedir. DEHB semptomatolojisi için yürütülen diğer araştırmalar da kalıtılabilirliğin yüksek olduğunu, ve paylaşılan çevrenin çok az etki gösterdiğini desteklemektedir. Rhee ve arkadaşları Avustralya’da yürüttükleri araştırmalarında ikiz ve kardeş çiftleri kullanarak cinsiyet farklarını değerlendirmişlerdir. Sonuçta, genetik ve çevresel etkenlerin erkek ve kız çocuklar için yüksek ölçüde benzerlik gösterdiği saptanmıştır. Aynı araştırmanın verilerine göre, istatistik anlamlılık seviyesine ulaşmasa da, kızlar için paylaşılmış çevre, erkekler için ise genetik etkenler daha baskın rol oynamıştır.

 

Evlat Edinme Çalışmaları

 

Evlat edinme çalışmaları da ikiz çalışmaları gibi psikiyatrik bozukluklar üzerine genetik ve çevresel etkenlerin etki boyutlarını belirleyebilmek için önemli bir fırsat sunmuştur. Biyolojik ebeveynler çocuklarına bir hastalık için riski, hem biyolojik hem de çevresel yollarla aktarabilirken, evlat edindikleri çocuklara sadece çevresel etkenlerle aktarabilmektedir. Dolayısıyla, DEHB tanılı bireylerin hem evlat edinen hem de biyolojik akrabalarının incelenmesi ailesel geçişte kalıtsal ve çevresel etkenleri ayrıştırmamızı sağlayabilecektir.

 

DEHB tanılı çocuk ve ergenler üzerine yürütülmüş olan evlat edinme çalışmaları da genetik etiyolojiyi desteklemektedir. Erken dönem çalışmalar, hiperaktif çocukları evlat edinen ebeveynlerin, biyolojik akrabalara göre hiperaktivite ve ilişkili bozuklukları daha az gösterdiğini saptamıştır. Bu bulgu, daha yakın tarihli bir evlat edinme çalışmasında Sprich ve arkadaşları tarafından da tekrarlanmıştır. Alberts-Corush ve arkadaşlarının çalışmasına göre; DEHB tanılı çocuk ve ergenlerin biyolojik akrabaları evlat edinen akrabalara göre dikkat ölçümlerinde daha düşük performans göstermektedir.

 

Segregasyon Analizleri

 

Segregasyon analizleri, ailelerdeki bozukluk örüntüsünün bilinen genetik mekanizmalara uyumunu değerlendirerek genetik geçiş için bir kanıt sağlamaktadır. Kalıtım modellerine odaklanan ilk araştırmalardan birinde Omenneşey kromozomlarıyla aktarımı incelemiş, ancak baba oğul arası genetik aktarımların yüksek frekansı nedeniyle bu aktarımın DEHB patofizyolojisinde temel olamayacağı sonucuna varmıştır. Morrison ve Stewart poligenik modeli öne sürmüş ancak örneklem grubunun küçüklüğü nedeniyle hipotezlerini kanıtlayamamışlardır.

 

Deutsch ve arkadaşları DEHB tanılı dismorfik çocukları değerlendirdikleri araştırmalarında, dismorfik değişikliklerin otozomal dominant kalıtıldığını öne sürmüşlerdir. Bu araştırmada 48 aile ağacı değerlendirilmiş ve bu ailelerde tek bir dominant genin hem DEHB tanısı hem de silik fiziksel anomalilerin oluşumunda rol oynayabileceğine dair bulgular elde edilmiştir. Ancak bu çalışmadaki örneklem boyutu da küçüktür ve DEHB ve dismorfik fenotip tanıları için daha kesin tanımlara ihtiyaç duyulduğu söylenebilir. Benzer şekilde, Faraone’de , DEHB’nun ailesel dağılımının tek bir major genin etkileri ile uyumlu olabileceğini bildirmiştir. Bu önermeyi destekleyen bir ikiz, bir de aile ağacı çalışması saptanabilmiştir.

 

Faraone ve arkadaşları, tek major lokus gen etkisini ve poligenik geçişi öne sürmeye devam etse de, bütün bu bulgulara rağmen DEHB kalıtımı için kesin açıklayıcı bir model henüz belirlenememiştir. DEHB oluşumundaki genetik etkenler için yürütülen segregasyon analizleri bozukluğun etiyolojisinde etki boyutu büyük olan bir major genin rolünü telkin etse de, özellikle multifaktöriyel ve tek gen kalıtım modelleri arasındaki uyumun orta derecededir. Bu bulgular birkaç şekilde yorumlanabilir. Eğer DEHB için birden fazla genetik etken bulunmaktaysa, tek bir geçiş şekli için kanıtlar göreceli olarak zayıf kalacaktır. Diğer yandan, etki boyutu orta derecede olan birkaç gen etkileşerek DEHB gelişiminde rol oynayabilir. Bu son önerme, DEHB için yüksek toplum yaygınlığı, MZ ikizlerdeki yüksek konkordans ve birinci derece akrabalardaki orta düzey rekürrans riski ile uyumlu olabilir. Eldeki veriler DEHB’nin,  klasik Mendelyen kalıtım örüntüsünden farklı olarak, birçok genin birbirleri ve çevreyle etkileşimi sonucu oluşabilecek, karmaşık genetik bir bozukluk olabileceğine işaret etmektedir.

 

Şimdiye kadar yürütülen araştırmalar DEHB için olası genetik temeli taşıyan çocukların sadece %40’nın bozukluğu geliştirebileceğini göstermiştir. Bu bulgu yukarıda belirtilen şekilde, DEHB’nun birçok genin birbirleri ve çevreyle etkileşimi sonucu ortaya çıkabileceği önermesini desteklemektedir. Segregasyon analizleri, ayrıca DEHB için genetik yatkınlığı olmayanların yaklaşık %2’sinin bu bozukluğu geliştirebileceğini göstermektedir. Bu da kalıtımsal temeli olmayan DEHB olgularının varlığı lehine yorumlanmaktadır. Çevresel ve genetik temelli olguların belirti örüntüleri, aile işlevleri, nöropsikolojik verileri ve tedavi yanıtlarını karşılaştırabilecek araştırmalar  bu bozukluğun  patofizyolojisinin aydınlatılmasına katkıda bulunacaktır.

 

Moleküler Genetik Araştırmaları

 

Genetik temelli bozukluklar üzerine elimizdeki bilgilere göre, kromozomların sayı veya kaba yapısındaki anormallikler, mental retardasyon ve belirgin fiziksel anomaliler gibi, genellikle ciddi klinik belirtiler veren, çok erken başlangıçlı bozuklukların gelişimine yol açabilmektedir. DEHB olgularında kromozomların kaba yapısındaki anormallikler için sistematik araştırmalar  yürütülmemiştir. Frajil X, Klinefelter (47,XYY) ve Turner (45,XO) gibi sendromların hiperaktivite ve / veya dikkat sorunları ile ilişkilerine dair olgu bildirimleri bulunmaktadır. Nadir görülmeleri nedeniyle bu tür sendromlar DEHB tanısı alan klinik olguların ancak çok küçük bir kısmını açıklayabilmektedirler.

 

DEHB’nun genetik boyutlarını aydınlatabilmek için yürütülen moleküler genetik çalışmalar iki ana yaklaşımı kullanmaktadır. “Genom taramaları” , DEHB için yatkınlık oluşturan genlere yönelik herhangi bir öncül hipotezin varlığına dayanmadan tüm kromozomal yerleşkeleri tararken, “aday gen yaklaşımı” bozukluğun doğasına dair teorik ve deneysel kanıtların varlığında belirlenen bir veya birkaç geni değerlendirmektedir. DEHB için yürütülen bir genom taramasında 125 kardeş çifti değerlendirilmiş ve 5p12, 10q26, 12q23 ve16p13 için iki genin birbirleri ile rastlantısal olmayacak şekilde ilişkili olarak aktarıldığını gösteren bağıntı dengesizliği (“Linkage Disequilibrium”,LOD) skorları > 1.5 olarak saptanmıştır.  İki yüz üç aileden oluşan daha geniş bir örneklemde yürütülen takip çalışmasında ise 16p13 üzerine yerleşik bir gen için LOD skoru 4.2 olarak saptanmıştır.

 

DEHB için aday gen çalışmaları bozukluğun nedenlerine dair ipuçları da sağlamaktadır. Örneğin ; Hauser ve arkadaşları, DEHB’nin nadir ve ailesel bir formunun tiroid reseptör b genindeki mutasyonlara bağlı olarak oluşan, tiroid hormonuna genelleşmiş dirençle (THGD) ilişkili olduğunu saptamıştır. DEHB tanılı hastalar arasında bu form son derece nadir olduğundan (1:2500) DEHB olgularının çoğundan sorumlu tutulamaz. Ayrıca, THGD gösteren ailelerde DEHB ve tiroid reseptör b geni arasındaki ilişki tutarlı bir şekilde ortaya konamamıştır.  Ülkemizde günümüze kadar yürütülen çalışmalarda DEHB tanılı çocuk ve ergenlerin çoğunda tiroid işlevlerinin normal olduğunu desteklemektedir. Ülkemizde şimdiye kadar THGD ile ilişkili olan sadece bir DEHB olgu bildirimi yapılmıştır.

 

DEHB’nun patofizyolojisi hakkındaki herhangi bir teori bu bozukluğun farmakoterapisini de göz önüne almak zorundadır. DEHB’nin etkin olarak tedavisini sağlayan ajanlar ya dopamin geri alımını (örn. stimulanlar) ya da norepinefrin geri alımını engellemektedir (örn. trisiklik antidepresanlar, atomoksetin). Buna karşılık, nikotinik sistem üzerinden etki eden ilaçların etkinliği daha düşüktür, serotonerjik sistem üzerinden etki eden ilaçlar ise bu bozukluğun tedavisinde yer almamaktadır. DEHB’nin tedavisinde kullanılan ilaçlar göz önüne alınarak bu bozuklukta özellikle dopaminerjik ve noradrenerjik sistemlere odaklanılmıştır. Bu sistemlerin DEHB patofizyolojisindeki rolünü destekleyen hayvan çalışmaları, bu bozuklukla ilgili hayvan modelleri arasında incelenmiştir.

 

Hayvan Modelleri

 

DEHB’nin belirtilerini deney hayvanlarında modelleyebilmek için uygulanabilecek yaklaşımlardan biri, gelişen sıçanlarda, dopaminerjik yolakların 6-OH-dopamin kullanılarak hasarlanmasıdır. Bu sıçanlarda hiperaktivite geliştiğinden DEHB’nin etkin bir şekilde modellenebileceği düşünülmüştür. Süreğen olarak, düşük dozlarda bir nörotoksin olan N-Metil-4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) kullanılarak katekolaminerjik iletinin engellendiği maymunların da bu bozukluk için diğer bir hayvan modelini oluşturduğu kabul edilmektedir. Bu nörotoksin, maymunlarda DEHB patofizyolojisinde de rol oynadığı düşünülen  fronto-striatal yolakların işlevini bozmaktadır. Bu lezyonlar ve ortaya çıkardıkları davranış değişikliklerinin frontal lob lezyonu olan maymunlardakini andırdığı bildirilmiştir.

 

DEHB tanılı çocuk ve ergen olgulara benzer şekilde bu maymunlarda da dikkat eksikliği ve vijilans bozuklukları gözlenmektedir. Bu maymunların metilfenidat ve bir dopamin D2 reseptör agonisti olan LY-171555 ile tedavisi ile davranış değişikliklerinin tersine döndüğü ancak bilişsel işlev bozukluğunun devam ettiği bildirilmiştir.

 

Spontan hipertansif sıçanlarda gözlenen lokomotor hiperaktivite ve performans bozuklukları nedeniyle bazı araştırmacılar bu hayvanları DEHB’nin modellenmesinde kullanmışlardır. Spontan hipertansif sıçanlarda yürütülmüş olan araştırmalar da DEHB’nin oluşumunda noradrenerjik ve dopaminerjik sistemlerin rolünü destekler niteliktedir. Örneğin, kontrol grubundaki farelerle karşılaştırıldığında, D2 reseptör agonisti olan kinpirolun bu sıçanlarda kaudat ve putamenden alınan kesitlerde dopamin salımını anlamlı derecede engellediği ancak nukleus akkumbens ve frontal korteksten alınan kesitlere etki göstermediği gözlenmiştir. Diğer bir çalışmada ise farklı bir yol izlenerek bu bölgelere elektriksel uyarı verilmiş ve uyarım sonrası spontan hipertansif sıçanların prefrontal korteks, kaudat nükleus ve putamenlerinden alınan kesitlerde dopamin salımının kontrol gurubundakilere göre anlamlı derecede düşük olduğu bildirilmiştir. Bu bulgular, kaudat nükleus ve putamenden alınan kesitlerde dopamin salgısının otoreseptörlerce engellenmesine bağlanmıştır.

 

Bir başka çalışmada, spontan hipertansif sıçanlardaki dopaminin presinaptik düzenlenmesindeki değişikliklerin dopaminerjik sistemde down regülasyona yol açtığı bildirilmiştir. Araştırıcılar, bu bulgunun gelişimin erken dönemlerinde anormal olarak artmış dopamin salgısına bir yanıt olarak gerçekleşebileceğini öne sürmüştür. De Villiers ve arkadaşları tarafından spontan hipertansif sıçanlar üzerinde yürütülen araştırmalar nukleus akkumbenste dopaminerjik ve noradrenerjik sistemler arasında bir etkileşim bulunabileceğini göstermiş ancak lokus seruleusta işlev bozukluğunun alfa-2 reseptörler aracılığı ile nukleus akkumbenste dopaminerjik iletiyi azaltabileceği önermesini desteklememiştir. Papa ve arkadaşları spontan hipertansif sıçanlarda görülen DEHB benzeri davranışların oluşumunda kortiko-striatopallidal sistemin rol oynayabileceğini öne sürmektedir. King ve arkadaşları gelişimin erken döneminde artmış androjen salgısına maruz kalmanın frontal kortekste katekolaminerjik bağlantıları azaltarak, DEHB benzeri görünüme yol açabileceğini göstermişlerdir. Carey ve arkadaşları ise spontan hipertansif sıçanlarda kaudat-putamen, nukleus akkumbens ve olfaktör tüberkülde D1 ve D5 dopamin reseptörlerinin düşük afiniteli formlarında artma olduğunu ve stimulan tedavisinin bu reseptörlerin işlevini düzelttiğini saptamıştır.

 

İşlevsel Aday Gen İlişkilendirme Çalışmaları

 

Dopamin D4 Reseptör Geni (DRD4)

 

Keşfedildiğinden beri 11p15.5’e haritalanan DRD4 geni normal ve anormal insan davranışlarını göstermek için aday bir gen olarak büyük ilgi görmüştür. Aday gen çalışmaları özellikle DRD4’ün ekson 3’ündeki 48 baz çiftlik ardışık tekrar sayılarına odaklanmıştır. Aleller  2 (2R, R: “repeat”, tekrar) ve 11(11R) arasındaki tekrarları içerir ve bu reseptörün sitoplazma içerisinde yer alan üçüncü halkasındaki aminoasitin bir polimorfizmine uymaktadır. Bu bölge G proteinlerine bağlanarak, hücre içi cAMP seviyelerindeki değişiklikler yoluyla sinyal iletimini düzenler. Alel sıklıkları toplumlar arasında belirgin farklılık gösterebilir.

 

Başlangıçta yapılan çalışmalar 7R allelinin yenilik arama ve DEHB ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. Bu ikisi ilişkili fenotipler olsa da yenilik arama ile ilişkiler tartışmalı olup, meta-analiz ve izlem çalışmalarında doğrulanamamıştır. Bu bulgular, büyük oranda tekrarlanabilen DEHB ile 7R alleli arasındaki ilişki ile çelişmektedir.

 

Faraone ve arkadaşları, DEHB ile DRD4 ilişkisi üzerine yürütülmüş sekiz vaka kontrol ve on dört aile çalışmasının meta analizini yürütmüştür. Bu meta-analizlerde ekzon 3’te yerleşik 7 tekrarlı bir değişken sayıda ardışık tekrar (variable number tandem repeats - VNTR) aleline odaklanmıştır. İlişkilerin boyutu göreli orantı (Odds Ratio, OR) ile gösterilmiştir. Vaka kontrol çalışmalarının beşinde, DEHB ve 7 tekrarlı DRD4 aleli arasında anlamlı bir bağıntı gösterilmiştir. Vaka kontrol çalışmalarının havuzlanması ile elde edilen göreli orantı 1.9 (p< 0.001)’dir. Vaka kontrol çalışmalarının tek tek değerlendirilmesi ile anlamlı bir heterojenite olmadığı ve bulguların tek bir çalışmanın sonuçlarından önemli ölçüde etkilenmediği bildirilmiştir. Aile çalışmalarının değerlendirilmesi ile elde edilen OR değeri 1.4 olup, istatistik olarak anlamlıdır (p=0.02). Bu çalışmaların da tek tek değerlendirilmesi ile aralarında anlamlı bir heterojenite olmadığı ve bulguların tek bir çalışmanın sonuçlarından anlamlı ölçüde etkilenmediği saptanmıştır. Her iki meta analizde de yayınlanmış verilere dayalı bir yanlılık saptanamamıştır.

 

7R varyantının 4R varyantına kıyasla cAMP’yi azaltmada daha düşük işlev gösterdiği bildirilmektedir. Ayrıca yakınlarda 7R varyantının 4R varyantına kıyasla bitişik polimorfizme daha dengesiz bağıntı gösterdiği ortaya çıkmıştır.7R’nin sıklığının yüksekliği evrimsel olarak pozitif seçilim ile ilişkili olabilir. Bu bulgu, belirtilen alelin işlevsel rolünü ve insan davranış karakteristiklerinden etkilenen uyum sağlayıcı bir role sahip olduğu önermesini desteklemektedir.

 

DEHB’de DRD4 VNTR ilişkilendirme çalışmalarının neredeyse hepsi alelleri polimeraz zincir reaksiyonlarından elde edilen ürün uzunluğu ve tekrar sayılarına göre tanımlasa da, bir süredir tekrar serilerinin taban oluşumu ve uzunluk bakımından çok büyük değişiklikler gösterebileceği, dolayısıyla polimeraz zincir reaksiyonundan elde edilen ürün uzunluğundan bağımsız olabileceği gösterilmiştir. Şimdiye kadar DEHB ile ilişkilendirilen tekrarları değerlendiren bir çalışma 7R varyantının DEHB ile daha fazla ilişki gösterdiğini ve bilinen varyant - bilinen hastalık hipotezini destekler şekilde, korunmuş haplotipler olduğunu göstermiştir. Bu çalışmadaki olguların%11’i 7R alelinden temel alan yeni ve nadir haplotiplere sahiptir. Bu nadir haplotiplerdeki aminoasit değişme varyantları (%90) ve bulgunun  anlamlılık seviyesi (p=0.0001) alelik heterojenitenin DRD4 ve DEHB ilişkisinde rol oynayabileceği lehine yorumlanmıştır.

 

Bu moleküler genetik verileri destekleyecek ek bulgular da bulunmaktadır. Örneğin hem noradrenalin hem de dopamin DRD4 için kuvvetli agonist etki göstermektedir. In vitro çalışmalar, DRD4-7 alelinin dopamine azalmış yanıtla ilişkili olabileceğini göstermiştir. Bu çalışmalardaki etki boyutlarının düşüklüğü nedeniyle DEHB olguları açısından pratik anlamları tartışmalıdır.  Ek olarak, insan beyninde saptanan  DRD4  mRNA dağılımı, bu alelin DEHB  patofizyolojisindeki rolünü destekleyecek şekilde bilişsel ve emosyonel işlevlerde rol oynayabileceğini göstermektedir. 

 

DRD4 ve DEHB’nin bileşenlerinden biri olan hiperaktivite arasındaki ilişki bir knock-out fare çalışmasında değerlendirilmiştir. Bu çalışmada DRD4geninin işlevsizleştirildiği farelerde dorsal striatumda dopamin sentezinin arttığı ve farelerin etanol, kokain ve metamfetaminin lokomotor  etkilerine aşırı duyarlılık gösterdiği bildirilmektedir.  DRD4 geninin işlevsizleştirildiği farelerin ayrıca yeni ortamlarda daha az keşfetme davranışı sergilediği de bildirilmiştir. Bu bulgu da insanlarda DRD4 geninin yenilik arayışı ile ilişkisini gösteren çalışmalarla uyumludur. Ülkemizde DEHB tanılı 111 birey üzerinde yürütülmüş olan bir araştırmada DRD4 7R aleli DEHB tanısı ve stimülan tedaviye yanıt ile ilişkili olarak bulunmuştur (LOD=2.79, p=0.047). DRD4 7R aleli ile DEHB arasındaki ilişki üzerine yürütülmüş olan çoğu araştırmanın aksine bu araştırmada DRD4 7R aleli düşük seviyedeki DEHB belirtileri ile ilişki göstermiştir. Araştırmacılar bu bulguyu örneklem yanlılığı ile açıklamışlardır.

 

Dopamin Taşıyıcı Geni (SLC6A3)

 

SLC6A3 (DAT1) dopamin taşıyıcısını (DAT) kodlar ve 5p15.3’e haritalanır. DEHB’de stimulan ilaçların etki yolları dikkate alınarak, çalışılan en önemli genlerden biri de SLC6A3’tür. Bu konudaki ilk bildirimden sonra neredeyse bütün çalışmalar genin 480 baz-çift (bp) ve 10 tekrar gösteren (10R) aleli ile ilişkili olduğu gösterilen 30-UTR üzerindeki VNTR üzerine odaklanmıştır. Cook ve arkadaşları, aile temelli bir ilişkilendirme çalışmasında SLC6A3 üzerinde, 3′ noktasında, translasyona uğramayan bir bölgedeki 480bp bir VNTR aleli ile DEHB arasında bir ilişkiyi ilk olarak bildirmiştir.

 

Bu konuda yayınlanmış üç meta analiz ve havuzlanmış çalışma mevcuttur. İlk iki analiz 9 ve 11 çalışmaya dayalı olarak yapılmıştır (sırasıyla 664 ve 824 bilgilendirici transmisyon). Bu analiz örnekler arası heterojeniteyi sadece ilişki eğilimi için göstermiştir (OR=1.16, p=0.063 ve OR=1.27, p=0.06). Daha önceki meta analize eklenen çalışmalarla yapılan yakın tarihli bir analiz ise DEHB ile küçük fakat anlamlı bir ilişki göstermiştir (OR=1.13, %95 CI (Güvenirlik Aralığı-Confidence Interval):1.03-1.24).

 

Bazı bulgular ilişkili VNTR’nin nörogörüntüleme ile ölçülebilen DAT1 miktarı ile ilişkili olduğunu göstermektedir.  DEHB tanısı 10-tekrar aleli tarafından üretilen DAT1 proteini ile ilişkili görünmektedir. Bu bulgu DEHB’de sinaptik aralıktaki dopaminin daha çok ve daha çabuk uzaklaştırıldığı önermesini desteklemektedir. Ancak bu bulgu ek çalışmalarda tekrarlanamamıştır. Ayrıca in vitro gen analizleri tekrar sayısı ile mRNA miktarını doğrudan ilişkilendiremediğinden, saptanan bulgu dolaylı bir ilişkiyi gösterebilir. Bir çalışmanın verileri, SLC6A3 geninin proksimal ilerletici bölgesindeki intron 1 ve intron 14 alellerinin in vitro transkripsiyona etki edebileceğini telkin etmektedir. Bununla birlikte, DEHB ile SLC6A3 geni üzerindeki proksimal ilerletici bölgenin varyantları arasında bir ilişki henüz geçerli delillerle gösterilememiştir.

 

Barr ve arkadaşları, üyelerinden biri DEHB tanısını alan 102 çekirdek ailede intron 9 ve ekson 9 üzerindeki ek polimorfizmleri değerlendirmiştir. Bu çalışmada 480 bplik VNTR alelini de içeren haplotiplerdein birinin geçişinde anlamlı fark bildirilmiştir.  SLC6A3 geninin işlevsizleştirildiği fareler hiperaktivite ve dizinhibisyon benzeri davranışlar göstermektedir. Ayrıca bu farelerin stimulanlar ile tedavisiyle hiperaktivitenin azaldığı da bildirilmiştir. DAT aktivitesinin normalin %10’una düşürüldüğü farelerde de benzer bulgular saptanmaktadır. SLC6A3 geninin işlevsizleştirilmesi ile, hücre dışı dopaminde artış, dopamin sentezinde artış, striatumda dopamin ve tirozin  hidroksilazda azalma  ve dopamin otoreseptörlerinin işlev kaybı gibi pek çok değişiklik olmaktadır. DEHB’nin temelinde hipodopaminerjik bir durumun bulunduğu kabul edildiğinden, bozukluğun etiyolojisi için en önemli bulgu striatal dopamindeki azalma olabilir. Bezard ve arkadaşları bu farelerin MPTP tarafından indüklenen dopaminerjik hücre ölümünü sergilemediğini, Gainetdinov ve arkadaşları ise MPTP etkisine duyarlılığın DAT işlevi ile orantılı olduğunu göstermiştir. Bu bulgular DAT işlevindeki bireysel farklılıkların dopamin taşıyıcısı üzerinden etki eden nörotoksinlere değişken duyarlılıkla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

 

Dougherty ve arkadaşları striatumdaki dopamin taşıyıcı yoğunluğunu tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi (SPECT) ile değerlendirmiş ve DEHB tanılı erişkinlerin yaklaşık %70’inde dopamin taşıyıcısında artma saptamıştır. Bu saptamalar Krause ve arkadaşları tarafından da doğrulanmıştır. Bu araştırıcılar, ayrıca metilfenidat ile tedavi sonrası bulguların normale döndüğünü de bildirmektedir. Buna karşın Van Dyck ve arkadaşları bu bulguları doğrulamamıştır. Türkiye ve İngiltere’den DEHB tanılı örneklemlerle yürütülen bir araştırmada, DAT1 polimorfizmi ile DEHB tanısı arasında ilişki İngiliz örneklemi için desteklenirken (LOD=8.97, p=0.001,OR=1.95), Türk örnekleminde desteklenmemiştir (LOD=0.93,p=0.34).

 

Dopamin D5 Reseptör Geni (DRD5)

 

4p16.3’e haritalanan  DRD5, transkripsiyonun başlangıç noktasına yerleşik bir dinükleit tekrarı ile ilişkiyi ilk kez bildiren Daly ve arkadaşları tarafından DEHB ile ilişkilendirilmiştir. DEHB tanılı 2000 birey ve 3000 ebeveynin değerlendirildiği uluslararası bir analizde 148 bp aleli için OR 1.24(%95 CI:1.12-1.38; p=0.00005) olan önemli bir ilişki gösterilmiştir. DRD5 geninin DEHB ile ilişkili olması muhtemel görünse de dinükleit tekrarının işlevsel rolüne ilişkin henüz bir kanıt yoktur. Tek bir ekson içerse de DRD5’in analizi nükleotidler arasındaki yüksek homoloji (“psödogen”) nedeniyle zordur.

 

DEHB ile komorbid bozukluklar arasındaki ilişki açısından önemli olabilecek bir araştırmada, DRD5 148 baz çiftlik aleli, DEHB tanılı çocuk ve ergenlerde yaygın bir eş tanı olan karşıt olma-karşı gelme bozukluğu ile de ilişkilendirilmiştir. DEHB tanısı ile DRD5 arasındaki ilişki ülkemizde yürütülmüş olan iki araştırmada değerlendirilmiştir. Bu araştırmalardan ilkinde anlamlı bir ilişki saptanamazken, diğer ülkelerden örneklemlerin de dahil edildiği diğerinde özellikle dikkat eksikliği baskın ve bileşik tip DEHB ile bir bağıntı bildirilmiştir.

 

Katekol-O-Metil Transferaz Geni (COMT)

 

Nöropsikolojik testlerdeki performans ile moleküler genetik bulguların ilişkisini araştıran çalışmalarda COMT-val aleli ve monoamin oksidaz A (MAO A)geni dikkat işlevindeki bozukluklarla ilişkili bulunmuştur. İnsanlar üzerinde yürütülmüş olan 4 araştırmada DEHB ile son ürünü dopamin ve noradrenalinin yıkımında rol alan COMT geni arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. Bu çalışmalardan birinde DEHB ile val aleli ilişkilendirilse de, İrlanda, Türkiye ve Kanada örneklemleri üzerinde yürütülen araştırmalar bu ilişkiyi doğrulamamıştır. Val alelinin COMT enzim aktivitesini ve katekolamin yıkımını artırabileceği düşünüldüğünde, bu gen üzerine odaklanan ek araştırmaların gerekmektedir. Dopamin ve diğer nörotransmiterlerin yıkımında rol oynayan MAO enzimi için bir işaretleyici olan X kromozomu üzerindeki DXS7 lokusu ile DEHB arasında bir ilişki bildirilmiştir. Son olarak, Comings ve arkadaşları Tourette bozukluğu hastalarından oluşan bir örneklem grubunda, DEHB belirtileri ile noradrenerjik sistemde rol alan üçgen (adrenerjik alfa-2a, alfa-2c ve dopamin-beta-hidroksilaz)  polimorfizmi ararsında bir ilişki saptamış ancak tirozin hidroksilaz geni ile DEHB arasında  bir ilişki gösterememiştir. Ülkemizde şimdiye kadar yürütülmüş olan iki çalışmanın sonuçları ise bu bulgularla çelişmektedir. Bu çalışmalardan ilkinde 113 aile değerlendirilmiş ve Tourette bozukluğu ile alfa-2a ve alfa-1c polimorfizmleri arasında bir ilişki saptanamamıştır.

 

SNAP-25 (Synaptosomal-Associated Protein)

 

Bazı araştırmacılar DEHB’nin genetik temelini araştırmak için koloboma fare modelini kullanmışlardır. Bu fareler, kromozom 2q üzerinde hemizigot bir delesyon olan koloboma mutasyonunu taşımaktadır. Bu mutasyon, stimulanlar tarafından düzeltilen spontan hiperaktivite, doğum sonrası motor gelişimde gecikme,  öğrenme bozuklukları ile muhtemelen ilişkili olabilecek hipokampal işlev bozuklukları ve dorsal striatumda kalsiyuma bağlı dopamin salımında bozukluklar ile karakterizedir. Koloboma fare mutantı stimulan ilaç (D-amphetamine) ile alevlenen belirgin bir motor hiperaktivite göstermektedir.

 

Koloboma fare modelinde delesyona uğrayan bölge, nöronlardan hücre dışına nörotransmiter salımında rol oynadığı düşünülen SNAP-25 isimli nöronlara özgü bir proteini kodlayan geni de içermektedir. Hess ve arkadaşları bu farelerdeki hiperaktivitenin  SNAP-25 işlev bozukluğu ile ilintili olabileceğini öne sürmüştür. Bu önermeyi destekleyecek şekilde, SNAP-25 geninin etkinleştirildiği farelerde hiperaktivite de azalmıştır. Ek bulgular, SNAP-25 ekspresyonundaki azalmanın hiperaktivite oluşumunda rol oynayabilecek dopamin ve serotonin işlev bozukluklarına yol açtığını düşündürmektedir.

 

İnsanlarda SNAP-25 20p11.2 ile eşleşmektedir. Hess ve arkadaşları; farelerdeki koloboma delesyon bölgesinin insanlardaki eşleniği olan 20p11-p12üzerindeki işaretleyicileri kullanarak, DEHB tanılı bireyleri içeren ailelerde bağıntı araştırmaları yürütmüştür. Bu araştırmada, segregasyon analizi ile DEHB tanısının cinsiyetten etkilenmesi olası tek bir gene bağlı olduğu düşünülen beş aile değerlendirilmiş, ancak anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. Buna karşın bazı araştırmacılar; DEHB tanısı ve SNAP-25’in ilişkili olabileceğini bildirmektedir.  Çalışma grupları farklı işaretleyicileri çalıştığından ve bu işaretleyicilerin ayrıntılı incelemeleri henüz tamamlanmadığından, eldeki kanıtlar yeterince ikna edici değildir. Sözü edilen çalışmalardaki bazı bulgular, SNAP-25 ve DEHB arasındaki ilişkinin ebeveyn cinsiyetinden etkilenebileceğini ve paternal alellerin aşırı transmisyonu ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

 

Eldeki veriler henüz yetersiz olsa da SNAP-25, sinaptik plazma membranının sitozolik tarafında yerleştiği ve sinaptik vesiküllerin  nörotransmisyon sırasında ekzositozu için gerekli veziküllerle ilişkili memnranproteini (vesicle-associated membrane protein-VAMP) / sinaptobirevin ve sintaksin (SNARE proteinleri) ile komşu olduğundan, dopamin ve diğer nöratransmiterlerin salınımını etkileyerek DEHB gelişiminde rol oynayabileeği düşünülmektedir. SNAP-25, ayrıca koloboma farelerinde noradrenalinin dopamine oranını değiştirebilir. Bu da SNAP-25 işlevi ile DEHB alt tipleri arasında ilişkide farklılıklar olabileceğini düşündürmektedir. Ülkemizde yürütülmüş olan yakın tarihli bir araştırmada DEHB tanılı 15 erişkin ve 16 çocukta, tek doz stimülan tedavisi ile beyin kan akımında görülen değişiklikler değerlendirilmiştir. Bu araştırmanın bulguları DEHB tanılı bireylerde stimülan tedavi sonrası beyin kan akımının SNAP-25 polimorfizminden etkilenebileceğini düşündürmektedir.

 

Serotonin Taşıyıcısı (SLC6A4) ve Reseptörünü (5HT1B, HTR1B,5HT2A) Kodlayan Genler

 

DEHB oluşumunda serotonerjik sistem üzerindeki ilgi, hayvan çalışmalarıyla tekrar alevlenmiştir. Gainetdinov ve arkadaşlarına göre DAT geninin işlevsizleştirildiği farelerde stimulanların olumlu etkisi serotonerjik sistemi de içermektedir.  Puumala ve Sirvio, farelerde dikkat ve motor yanıtların düzenlenmesinde frontal korteks dopamin ve serotonin işlevinin önemli olabileceğini göstermiştir. Diğer bir çalışmada, ise 5-HT1B geninin işlevsizleştirildiği farelerin anksiyetelerinde azalma, motor aktivitelerinde ise artma olduğu saptanmıştır. 3,4-Metilendioksimetamfetamin (MDMA) farelerde hiperaktivite oluşturmaktadır. Bu etkinin serotonerjik sistem üzerinden dolaylı agonist etki ile oluşabileceği öne sürülmüştür. Rempel ve arkadaşları, bu etkinin oluşumunda 5-HT1B reseptörlerinin önemli rol oynayabileceğini bildirmektedir.

 

Bağımsız olarak tekrarlanan ilişkilendirme çalışmaları, DEHB tanısı ile SLC6A4 ve HTR1B arasında bir ilişki bildirse de, olgu sayıları henüz meta analiz için yeterli değildir. 17p11.1-q12’de haritalanan SLC6A4 (SERT, HTT veya 5THTT olarak da bilinir) ile ilgili bulgular promotor bölgede 6 ile 8 tekrarı içeren, 44 bp’lik bir ekleme / delesyon polimorfizmini (5-HTTLPR) içermektedir. Yayınlanmış üç çalışmanın verilerinin havuzlanmış analizi DEHB tanılı çocuklarda uzun allelin sıklığının artmış olduğunu göstermiştir. Ülkemizde, günümüze kadar yürütülmüş bir araştırmada da DEHB tanılı 71 çocuk ve ergen ile 128 kontrolde SLC6A4 polimorfizmi ile DEHB arasındaki ilişki değerlendirilmiş ve DEHB tanılı bireylerde uzun alelin daha sık olduğu bulgusu tekrarlanmıştır.

 

Serotonin ile ilişkili olarak çalışılan diğer bir gen ise 5HT1B reseptörlerini kodlayan ve kromozom 6q13’e haritalanan HTR1B’dir. Farelerde bu reseptörün eksikliği sonucunda motor hiperaktivite gelişmesi, DEHB ile serotonerjik genlerin ilişkili olabileceğini göstermiştir. Ancak bu reseptörle ilgili bulguların şimdiye kadar kısmen tekrarlanabildiği ve yetersiz olduğu söylenebilir. Ülkemizde ise, Zoroğlu ve arkadaşları tarafından DEHB ile 5HT2A  genindeki iki polimorfizm (T102C ve 1438 G/A) arasındaki ilişki DEHB tanısı alan 70 hasta ve 100 kontrolde değerlendirilmiş, ancak bu polimorfizmler ile DEHB tanısı arasında bir ilişki saptanamamıştır.

 

 

 

Bağıntı Çalışmaları

 

DEHB etiyolojisi üzerine şimdiye kadar yürütülmüş üç tüm genom bağıntı çalışması mevcuttur. Bunlardan ikisi Amerika Birleşik Devletleri ve Hollanda’daki çalışma grupları tarafından DEHB tanılı kardeş çiftleri üzerinde yürütülürken, üçüncüsü  Kolombiya’da, karışık aile üyeleri üzerinde yürütülmüştür(Tablo.2). Hollanda’daki grubun çalışmasında kromozom 7p ve15q üzerinde iki bölgede muhtemel bağıntı olabileceği gösterilmiş, A.B.D.’de yürütülmüş olan çalışmada ise 16p13 üzerinde anlamlı bir bağıntı,17p11 üzerinde ise muhtemel bir bağıntı tespit edilmiştir. 17q üzerindeki LOD-1 bölgesi SLC6A4 içerdiğinden, bu genle ilgili bağıntılar SLC6A4 varyasyonuna bağlı olabilir. Ayrıca, bu iki çalışmada 5p13’te bir bölge için orta düzeyde delil elde edilmiştir (LOD=1).

 

Gen Fenotip İlişkisi

 

DEHB, nöropsikiyatrik bozuklukların çoğu gibi görünüm ve nedensellik açısından karmaşık bir tablo sergilemektedir. Dolayısıyla, genetik temellerinin, klinik tiplerin ayrıştırılabilmesi, endofenotiplerin belirlenebilmesi, kategorik bir tanı yaklaşımından çok uyarılmışlık, konsantrasyon, motivasyon ve işlem hızı gibi alt boyutların nöropsikolojik testlerle değerlendirildiği boyutsal bir yaklaşımla daha iyi belirlenebilecektir.

 

Gen - Çevre İlişkisi

 

Değerlendirilen veriler,  DEHB etiyolojisinde genetik etkenlerin yanı sıra, çevresel şartların da rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Çevresel etkenler için en tutarlı bulgular; anne karnında sigaraya maruz kalma (OR 2.38) ve düşük doğum ağırlığı / gestasyonel yaş (OR 2.64) için elde edilmiştir. Çevresel risk faktörlerine maruz kalma, bireysel direnç ve yatkınlık gibi özelliklerle de etkileşebilir. Dolayısıyla, risk etkenlerine maruz kalan bütün bireyler DEHB geliştirmeyebileceği gibi, duyarlı gen varyasyonlarını taşıyan bireyler çevresel risk faktörleriyle karşılaşmadığında DEHB ortaya çıkmayabilir. DEHB’de elde edilen bulgular bu açıdan, kardiyovasküler hastalıklar, nöropsikiyatrik hastalıklar ve antisosyal davranış için saptanan gen-çevre etkileşimlerini andırmaktadır.

 

Araştırmaların Sonuçları ve Sınırlılıklar

 

Eldeki veriler DEHB’nin, oluşumunda genetik etkenlerin rol oynadığı, karmaşık etiyolojili ve yaşam boyu sürebilen bir bozukluk olduğunu düşündürmektedir. Araştırmalar sonucunda, çeşitli nörotransmitter sistemlerini içeren nöroanatomik ve nörokimyasal kanıtlar elde edilmiştir. Frontal  lob, dopaminerjik ve noradrenerjik nörotransmitter sistemleri DEHB ile ilişkili görünmektedir. Yapılan moleküler genetik çalışmalar D2, D3, D4 ve D5 reseptörleri ve dopamin taşıyıcıları (DAT) gibi dopamin sistemiyle ilişkili bazı aday genleri işaret etmiştir. Bunlardan en fazla üzerinde durulan ve olumlu bulguların elde edildiği genler DRD4 (D4) ve DAT1 genleridir. Ayrıca, norepinefrin modülasyonunu sağlayan genlerin de etkilendiğini gösteren kanıtlar da mevcuttur. Bu katekolaminlerin dikkat döngüsünün modülasyonundaki rolü de bilinmektedir.

 

DEHB’nin genetik etiyolojisi üzerine yapılan çalışmaların sınırlılıkları arasında DEHB fenotipinin özgül olmayıp, Turner Sendromu (45,XO), Klinefelter Sendromu (47,XXY),  Frajil X Sendromu,  nörofibromatozis ve fenilketonüri gibi genetik hastalıklarda da görülebildiği sayılabilir. Tiroid hormonunun doku etkisine yaygın direncin DEHB riskini artırdığı öne sürülmüşse de bu bozuklukla DEHB’nun moleküler genetik açıdan ilişkisi üzerine yapılmış çalışmalar da sınırlıdır. DAT1 alelinin DEHB ile ilişkisi toplum örnekleminde yapılan çalışmalarda doğrulanmamıştır. DRD4  alelinin ise DEHB alt tipleri ile ilişkisi tam olarak açıklanamamaktadır. Davranım bozukluğu eş tanısı olan DEHB’nun kalıtsallığının daha yüksek olduğu ve bu iki bozukluğun kalıtsal risk etkenlerini paylaşabileceği bildirilmektedir. Dolayısıyla DEHB oluşumunda henüz araştırılmamış olan diğer risk alellerinin de rol oynaması olasıdır.

 

SONUÇ

 

DEHB yaygınlığı ve yaşam kalitesine etkisi açısından yüksek genetik geçiş gösteren önemli bir psikiyatrik bozukluktur. Tanı ve tedavi açısından önemine rağmen DEHB’nun etiyolojisi çok iyi aydınlatılamamıştır  ve bozukluk hem genetik hem çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan karmaşık bir problem gibi gözükmektedir. Geçmiş çalışmalarda DEHB’nin ailesel ve kalıtımsal geçiş gösterdiği saptanmışsa da; diğer çoğu psikiyatrik bozuklukta olduğu gibi, soy ağaçlarının incelenmesi tutarlı bir Mendelyen kalıtım biçimi göstermemiştir. Bu nedenle son yıllarda DEHB’nin moleküler genetik temeli konusunda çok sayıda çalışma ortaya çıkmıştır.

 

DEHB’den sorumlu olan genleri araştıran çalışmaların sonuçlarının birbirleriyle tam olarak örtüşmemesinin bozukluğun heterojenliğine ve istatiksel sınırlılıklara bağlı olduğu düşünülmektedir.  Bu sınırlamaları aşabilmek için genetik çalışmalarda hastaların DSM-IV alt tiplerine göre değil eş tanı ve ergenlikteki devamlarına göre ayrılmaları uygun olacaktır.

 

 

 

Makale bilgileri;

 

 

(Genetic Basis of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Akgün ve ark. Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar - Current Approaches in Psyciatry 2011; 3(1): 15-48 2011 ve Biological Child Psychiatry - Recent Trends and Developments T. Banachewski / L.A. Rohde adlı kaynaklar kullanılarak hazırlanmıştır.)

 

 

(15.05.2013 tarihinde www.ozlemozcan.com sitesinde yayımlanmıştır.)

web site izmir